La primera sección es la Visión de la Cruz, que representa un evento milagroso que se dice que ocurrió antes de la Batalla del Puente Milvio en el 312 d.C. Según la leyenda, Constantino tuvo una visión de una cruz en el cielo con las palabras "en este signo vencerás". El fresco muestra a Constantino y sus soldados contemplando la cruz con asombro.
La segunda sección es la Batalla de Pons Milvius, que se libró entre Constantino y su rival Majencio en el 312 d.C. El fresco muestra el momento en que el ejército de Constantino triunfa sobre el ejército de Majencio y el propio Majencio cae al río Tíber.
La tercera sección es el Bautismo de Constantino, que se dice que ocurrió poco después de la Batalla del Puente Milvio. El fresco muestra a Constantino siendo bautizado por el Papa Silvestre I en presencia de su madre Helena y otras figuras importantes.
La cuarta sección es la Donación de Roma, que representa el regalo de Constantino de la ciudad de Roma al Papa Silvestre I. El fresco muestra a Constantino presentando un pergamino al Papa mientras otras figuras observan.
Los frescos del Salón de Constantino también están destinados a celebrar el triunfo de la religión cristiana sobre el paganismo. Esto es más evidente en la sección final de los frescos, que muestra el triunfo de la religión cristiana. El fresco muestra a Cristo en el centro, flanqueado por santos y ángeles, mientras que figuras que representan la religión pagana están esparcidas por los bordes. Esta sección se ve a menudo como un reflejo de la victoria del cristianismo sobre las antiguas religiones paganas de Roma.
Uno de los frescos más destacados de la sala es la Misa de Bolsena, que retrata un milagro que tuvo lugar en la ciudad de Bolsena, Italia. Cuenta la historia que durante una misa, un sacerdote tuvo dudas sobre la existencia de la transubstanciación, y al levantar la hostia, esta comenzó a sangrar. El fresco muestra al sacerdote y la hostia milagrosa rodeados de otras figuras asombradas.
Otro fresco importante en la sala es la Liberación de San Pedro, que representa la historia bíblica del encarcelamiento de San Pedro por parte del rey Herodes. Según la historia, un ángel se le apareció a San Pedro en prisión y lo ayudó a escapar. El fresco muestra a San Pedro siendo sacado de su celda por el ángel mientras los guardias duermen.
El Encuentro de León el Grande con Atila es otro fresco notable en la Sala de Heliodoro. Representa un encuentro legendario entre el Papa León I y Atila el Huno, que había invadido Italia en el siglo V. Según la leyenda, Atila fue persuadido por el Papa León para evitar la destrucción de Roma.
La Expulsión de Heliodoro del fresco del templo es la pieza central de la sala y representa la historia bíblica de Heliodoro, quien fue enviado por el rey de Siria para apoderarse del tesoro en el templo de Jerusalén. La historia cuenta que cuando Heliodoro intentó tomar el tesoro, una aparición celestial lo golpeó y lo obligó a huir.
La Disputa sobre el Santísimo Sacramento representa una disputa teológica sobre la Eucaristía. El fresco muestra a un grupo de teólogos y santos reunidos alrededor de un altar, debatiendo la naturaleza de la Eucaristía. La parte superior del cuadro muestra a Cristo, rodeado de ángeles, sosteniendo un cáliz con la Hostia Eucarística.
El fresco de la Escuela de Atenas representa a los más grandes filósofos y científicos de la antigua Grecia, incluidos Platón, Aristóteles y Pitágoras, reunidos en el patio de un edificio clásico. La pintura es un tributo a la pasión del Renacimiento por la cultura y el aprendizaje clásicos.
Este fresco ilustra las tres virtudes cardinales - prudencia, fortaleza y templanza - y las tres virtudes teologales - fe, esperanza y caridad. En el centro del fresco, hay una representación de una figura entronizada con una espada, que representa la alegoría de la Ley.
El último fresco de la Sala de la Signatura representa la alegoría de la poesía. La pintura retrata a los dioses y diosas de las artes y las ciencias reunidos en el Monte Parnaso. Apolo, el dios de la poesía, toca la lira y las Musas lo rodean, representando diversas disciplinas artísticas como la historia, la astronomía y la geometría.
Este fresco representa la coronación de Carlomagno por el Papa León III el día de Navidad del año 800 d.C. La pintura representa a Carlomagno arrodillado ante el Papa, quien le coloca una corona en la cabeza, mientras otras figuras los rodean. Esta pintura simboliza la relación entre el Papado y el Sacro Imperio Romano Germánico.
Este fresco representa los acontecimientos que rodearon el juicio del Papa León III, quien fue acusado de varios delitos por sus enemigos. La pintura muestra a León III siendo absuelto por la intervención de Dios, representado por una mano que emerge de las nubes. El fresco retrata el triunfo de la justicia sobre las falsas acusaciones.
La pintura al fresco representa la extinción milagrosa de un incendio en un barrio cercano a la Basílica de San Pedro. Según la tradición, el fuego se apagó milagrosamente con la señal de la cruz que hizo el Papa León IV. La pintura retrata al pueblo de Roma presenciando el evento milagroso, con algunos cayendo de rodillas en oración.
Esta pintura al fresco representa la Batalla de Ostia, que tuvo lugar en el año 849 d.C. La batalla se libró entre los Estados Pontificios y los sarracenos, que intentaban invadir Roma. La pintura retrata la victoria de los Estados Pontificios sobre los sarracenos y la protección de Roma de su invasión.
Stanze di Raffaello, también conocidas como habitaciones de Rafael, es una serie de cuatro habitaciones ubicadas en el Palacio del Vaticano que fueron decoradas por el famoso artista renacentista Rafael y sus asistentes entre 1508 y 1524.
Los frescos más famosos de las salas de Rafael son la "Escuela de Atenas" y la "Disputa sobre el Santísimo Sacramento", ambos ubicados en la Sala de la Segnatura.
El fresco de la "Escuela de Atenas" es significativo porque representa la culminación del arte y la filosofía del Renacimiento, así como la síntesis de las ideas clásicas y cristianas. La pintura representa a filósofos famosos, como Platón y Aristóteles, junto a figuras del Renacimiento, como Leonardo da Vinci y Miguel Ángel.
Los frescos de la Sala de Heliodoro representan la intervención divina y la protección de la Iglesia. Incluyen la "Misa de Bolsena", la "Liberación de San Pedro", el "Encuentro de León el Grande con Atila" y la "Expulsión de Heliodoro del templo".
Los frescos de la Sala del Incendio en el Borgo representan eventos importantes en la historia de la Iglesia y el papado, incluida la "Coronación de Carlomagno", la "Justificación de León III", el "Incendio en el Borgo" y el "Batalla de Ostia". Fueron pintados para celebrar el reinado del Papa León X.